A trama segue 4400 pessoas que desaparecem sem deixar rastros nos últimos cem anos e todos retornam em um instante, sem terem envelhecido e sem memórias sobre o que aconteceu com eles. Enquanto o governo se apressa em analisar potenciais ameaçadas e conter a história, os 4400 devem lidar com o fato de que eles retornaram com algumas… atualizações. E com a crescente certeza que eles voltaram por uma razão específica.